Elba Vázquez
El PCa es uno de los cánceres más frecuentes en el hombre y se considera una enfermedad letal con gran incidencia en el mundo. Los factores de riesgo para el PCa incluyen: edad, raza, lugar de residencia geográfica y alteraciones génicas. Cuando la enfermedad se encuentra localizada puede curarse, pero cuando escapa a los confines de la glándula las perspectivas de cura caen dramáticamente. La ablación de andrógenos es la terapia más efectiva, sin embargo con el tiempo en la mayoría de los casos se produce reincidencia apareciendo la forma resistente a la castración.
La diseminación del PCa muestra tropismo por el hueso como único sitio de progresión, donde las células tumorales interactúan con el microambiente interrumpiendo el equilibrio formación/degradación del tejido óseo. La patogénesis del PCa refleja componentes hereditarios como también ambientales. Las citoquinas, quimioquinas y las metaloproteasas de matriz (MMPs) constituyen una red pro-inflamatoria que contribuye directamente con la progresión maligna. Se ha demostrado que las células óseas producen factores que aumentan el crecimiento y sobrevida de las células tumorales y que esta interacción, a su vez, favorece la progresión metastásica. Sin embargo, la naturaleza molecular de dicha interacción aún no se conoce completamente
Recientemente se ha propuesto a la inflamación como uno de los múltiples factores que participan en el proceso carcinogénico. En el cáncer de próstata (PCa) un microambiente inflamatorio crónico se asocia con un mal pronóstico clínico. Los mecanismos moleculares involucrados en la patogénesis de la inflamación asociada al cáncer son complejos e involucran una delicada interrelación entre el tumor y su microambiente.
La inducción de hemo-oxigenasa 1 (HO-1), la enzima limitante en la degradación del hemo, representa un evento celular esencial en respuesta a insultos pro-oxidativos y pro-inflamatorios y es responsable del mantenimiento de la homeostasis celular. De esta forma se ha propuesto que HO-1 actúa como un biosensor regulando el destino celular.
Trabajos previos de nuestro laboratorio documentaron por primera vez que HO-1 se expresa en carcinomas primarios prostáticos humanos y se localiza en el núcleo. En líneas celulares de PCa comprobamos que la inducción farmacológica y genética de HO-1 inhibe la proliferación, migración e invasión. Adicionalmente, HO-1 retarda el crecimiento de tumores in vivo y limita la angiogénesis asociada al tumor. Comprobamos que HO-1 reprime vías constitutivamente activas en el PCa como la de NF-κB y la de STAT3, interrumpiendo la asociación con el receptor de andrógenos (AR) y en consecuencia su actividad transcripcional. Es claro que adicionalmente al bloqueo de estas vías y a la inhibición de estos procesos celulares, otros mecanismos pueden participar en la actividad anti-tumoral de HO-1 en el PCa.
Mediante un sistema de co-cultivo de células PCa con cultivos primarios de osteoblastos (PMO) de ratón, comprobamos que HO-1 afecta la proliferación, el estrés oxidativo y la vía de FoxO en los PMO. La inyección intra-ósea de PC3HO-1 produjo una robusta remodelación ósea. Un microarray de tejidos derivados de metástasis de pacientes resistentes a la castración reveló inmunomarcación heterogénea para HO-1. Estos resultados demuestran que HO-1 altera el microambiente tumoral impactando sobre la progresión ósea del PCa.
Nuestra hipótesis se basa en que la sobre-expresión de HO-1 y sus productos metabólicos alteran el microambiente tumoral prostático, reduciendo la secreción de factores inflamatorios al medio, modificando la formación de hueso nuevo y afectando la resorción ósea.
Objetivos de estudio:
– Evaluar la función del eje HO-1/CO en la interacción del microembiente tumoral y fenotipo menos agresivo y la progresión ósea de la enfremedad a través de un enfoque proteómico y bionfoón célula prostática – célula progenitora del hueso.
– Evaluar la función del eje HO-1/CO en la neoformación de hueso.
Javier cotignola
El objetivo principal de los trabajos de investigación es encontrar biomarcadores que permitan mejorar el pronóstico de los pacientes diagnosticados con cáncer de próstata y leucemia aguda.
Objetivos específicos:
– Estudio de la participación del receptor de glucocorticoides y factores Forkhead Box (FOX) en la progresión y metástasis del cáncer de próstata.
El receptor de andrógenos (AR) y su vía de señalización es uno de los mecanismos involucrados en la progresión del cáncer de próstata. Además, el receptor de glucocorticoides (GR) podría tener efectos tanto supresores tumorales como oncogénicos, dependiendo de la presencia/ausencia de un AR funcional y de la desregulación de cofactores de los receptores hormonales, como son los factores forkhead box (FOX). Nos proponemos estudiar cómo la (des)regulación de estos receptores y cofactores influye en la progresión del cáncer de próstata.
– Identificación de biomarcadores en leucemia linfoblástica aguda.
La leucemia aguda es el cáncer más frecuente en niños y la Leucemia Linfobástica Aguda (LLA) corresponde al 79% de las leucemias agudas en chicos. A pesar de que se han hecho grandes avances en los tratamientos de esta enfermedad, todavía hay un porcentaje de los casos que recae y tiene un desenlace fatal. En la actualidad los pacientes se dividen en grupos de riesgo de recaídas según parámetros bioquímicos, citogenéticos, moleculares y la respuesta temprana al tratamiento. Una alternativa promisoria para mejorar la estratificación de los pacientes es el estudio del genotipo y expresión de genes candidatos en los protocolos clínicos. Esto permitirá identificar pacientes que puedan tolerar altas dosis de quimioterapia sin desarrollar efectos adversos severos, pacientes con alto riesgo de presentar efectos tóxicos agudos, y/o pacientes que responderán pobremente a la terapia convencional. La caracterización de estos grupos ayudará a determinar drogas y dosis adecuadas para mejorar la eficacia del tratamiento y reducir la aparición de efectos adversos.
Geraldine Gueron
La medicina molecular del cáncer se está direccionando desde la genómica hacia la proteómica. Las interacciones proteína-proteína pueden ser caracterizadas como corrientes de información fluctuante dentro de la célula y la caracterización del circuito proteico dentro y fuera de la célula impacta en la biología tumoral. Nuestra hipótesis se basa en que HO-1, una proteína anti-inflamatoria, y sus interactores pueden reprogramar a la célula del cáncer próstata modificando el microambiente tumoral y favoreciendo el establecimiento de un fenotipo menos agresivo. En este proyecto utilizaremos un abordaje proteómico y bioinformático para identificar biomarcadores predictivos de la carcinogénesis prostática.
Objetivos de estudio:
– Identificar los interactores moleculares de HO-1 responsables de impedir los procesos que promueven la tumorigénesis en las células de próstata. Estos interactores pueden ser potenciales biomarcadores y ser seleccionados para definir un subtipo de pacientes con cáncer de próstata (PCa) que requieren una terapia distinta.
– Utilizacion de tecnicas proteómicas, bioinformáticas y modelado in silico para validar el interactoma de HO-1 en líneas de Cancer de prostata.
Valeria G. Antico Arciuch
Caracterización de la firma metabólica de cáncer de próstata mediada por HO-1:
El cáncer de próstata (PCa) constituye el tipo de cáncer más comúnmente diagnosticado en el hombre con más de 1 millón de casos nuevos por año. A pesar que el advenimiento de la detección del antígeno prostático específico (PSA) ha facilitado el diagnóstico de nuevos casos para su intervención temprana, este hecho no parece disminuír su mortalidad y algunos pacientes todavía experimentan progresión de la enfermedad luego de recibir tratamiento primario. Actualmente, el tratamiento sistémico estándar para el PCa avanzado está basado en la deprivación de andrógenos a los cuales los tumores responden inicialmente pero eventualmente se vuelven resistentes a la castración (CRPC). Para los pacientes con CRPC, ninguna terapia es curativa, de esta manera surge la necesidad de identificar nuevos blancos y diseñar combinaciones terapéuticas novedosas para controlar la progresión del PCa.
El diagnóstico y la clasificación apropiados de los cánceres es vital para la clínica. La categorización de los mismos se ha sustentado en signos clínicos o histológicos y en los perfiles de expresión génicos. Las alteraciones del metabolismo energético constituyen un punto clave en la enfermedad neoplásica y la importancia de la reprogramación metabólica ha resurgido al hacerse evidente las numerosas conexiones entre las vías de señalización que incluyen oncoproteínas y las enzimas claves en el metabolismo energético. La variación en un solo gen podría orquestar el cambio de una ruta metabólica y así conferir una ventaja adaptativa. Es por eso, que el análisis metabolómico provee información de suma relevancia que no es accesible mediante un estudio de genómica o proteómica, ya que un cambio en la regulación de un gen se puede manifestar amplificado en los procesos metabólicos. Dado el rol anti-tumoral de HO-1 en el PCa previamente reportado en nuestro laboratorio, nuestra hipótesis se basa en que HO-1 y sus interactores pueden reprogramar a la célula del PCa alterando su metabolismo, favoreciendo así el establecimiento de un fenotipo menos agresivo.
En el marco de un abordaje metabolómico para el desarrollo de nuevos blancos para la síntesis de drogas, biomarcadores para el diagnóstico temprano o candidatos para nuevas terapias, utilizamos técnicas para definir la firma metabólica en líneas de PCa (sensibles e insensibles a andrógenos) bajo modulación génica y farmacológica de HO-1. El análisis de los metabolomas en células de PCa permite identificar metabolitos y vías enzimáticas que se producen y expresan de manera diferencial y en forma dinámica, en respuesta a la modulación de HO-1, manifestando la importancia de la regulación de esta proteína en el PCa. Asímismo utilizamos un abordaje proteómico para identificar interactores mitocondriales de HO-1 y su potencial como biomarcadores predictivos de la carcinogénesis prostática.